quinta-feira, 27 de maio de 2010

Toxicidade a curto prazo: Estudos de três semanas: Roedores

A toxicidade cumulativa da melamina foi avaliada numa série de estudos orais subcrónicos efectuados pelo United States National Toxicology Program (NTP). Ratos machos e fêmeas F344/N (3–4 semanas de idade) foram alimentados com concentrações de melamina através da sua de dieta de 750-18000 mg/kg de dieta o que se traduz em aproximadamente 38-900mg/kg de peso corporal. Foi reportada toxicidade sistémica incluindo ganho de peso reduzido e diminuição de peso corporal em machos após a administração de melamina na concentração de 6000 mg/kg de dieta e em ambos os sexos após administração de 12000 mg/kg de dieta ou concentrações superiores. Foram encontrados cálculos na bexiga de quase todos os machos tratados, e a incidência de formação de cálculos relacionou-se com a dose de melamina.
Hiperplasia do epitélio de transição da bexiga foi encontrada em 1/10 dos ratos que receberam melamina em concentrações de 3000 mg/kg de dieta , em 3/10 que receberam 6000mg/kg de dieta e em 9/9 que receberam 12000 mg/kg de dieta. As modificações epiteliais hiperplásicas que foram encontradas nos ratos machos que possuíam cálculos na bexiga, acompanhavam-se de capilares proeminentes, edema ocasional e mastócitos dispersos na submucosa. A mesma lesão foi observada apenas nas fêmeas que receberam a dose mais elevada de melamina. Novamente a incidência de hiperplasia pareceu estar relacionada com a dose.
Foram observados depósitos calcários dependentes da dose nos túbulos proximais de ratos fêmeas (3/10 dos que receberam melamina em concentrações de 750mg/kg de dieta, 4/10 dos que receberam melanina em concentrações de 1500mg/kg de dieta e 10/10 dos que receberam melamina em concentrações de 3000mg/kg de dieta, 8/10 dos que receberam melamina em concentrações de 6000mg/kg de dieta e 10/10 dos que receberam melamina em concentrações de 12000mg/kg de dieta).
A análise da urina foi apenas efectuada na dose de 750mg/kg de dieta e não se observou alterações significativas relativamente ao controlo (NTP; 1983).

Esquema 2. Representação dos efeitos da melamina em diferentes dosagens em ratos Fisher 344 durante um estudo de três semanas. (HETB: Hiperplasia do epitélio de transição da bexiga)





Num estudo concomitante feito em ratinhos, machos e fêmeas B6C3F1 ( 12 por sexo por dose) foram alimentados com concentrações de melamina entre 6000 e 18000mg/kg de dieta o que se traduz em aproximadamente em 857-2571 mg/kg de peso corporal. Observou-se uma redução do ganho de peso em todos os grupos tratados. Novamente a incidência de cálculos na bexiga estava relacionada com a dose, e a incidência foi maior nos machos que nas fêmeas.
A ulceração do epitélio da bexiga foi também observada e aparentemente relacionada com a dose. Sessenta por cento dos animais com úlceras exibiam também cálculos nos rins. A hiperplasia epitelial foi observada apenas nos ratinhos tratados com a dose mais elevada de melamina (NTP, 1983).
Foi usada a associação de amónia e a terapêutica para melamina para avaliar se este tratamento combinado poderia reduzir a formação de cálculos nos rins. Ratos fêmeas e machos foram alimentados com uma dieta com concentrações de melamina de 0 e 18000mg/kg de dieta e 1%de cloreto de amónio através da água.
Os resultados mostram que o cloreto de amónio não levou a nenhum efeito observado na formação de cálculos na bexiga (NTP, 1983).






Um estudo que examinou a formação de cálculos devido á melamina (0.2, 0.4, 0.7, 1.0, 1.3, 1.6
e 1.9% na dieta, o que se compara com 200, 400, 700, 1000, 1300, 1600 e 1900 mg/kg de dieta o que se traduz em aproximadamente 10, 20, 35, 50, 65, 80 e 85 mg/kg de peso corporal) em ratos weanling, (Heck & Tyl ,1985), concluiu que existia uma curva concentração resposta.

Gráfico 1. Incidência de urolitíase em ratos machos weanling F344 após ingestão de melamina na dieta durante 28-29 dias (Heck & Tyl, 1985)



Foram detectados cálculos nas concentrações dietéticas de 0,4% a 1,9%. No grupo de dosagem de 1,6%, a urolitíase foi encontrada em 90% (36/40) dos ratos após apenas 4 semanas!
O consumo alimentar foi significativamente reduzido nos grupos de dosagem de 1,6% e 1,9%. A concentração de melamina na urina variou entre 1mg/ml no grupo de dosagem de 0,2% a 2mg/ml nos dois grupos de dosagem mais elevados.
Os cálculos eram compostos principalmente por melamina e proteína, com vestígios de fosfato, oxalato e acido úrico.
A histopatologia revelou hiperplasia da bexiga em 94 casos dos quais 93 continham cálculos (o número total de animais examinados não foi dado). Os autores referiram que o incidência de cálculos através da histopatologia estava muito diminuída quando comparada com a determinada por exame directo. A explicação dada foi “ estes resultados indicam que os métodos convencionais usados para a preparação de tecido vescical para a examinação ao microscópico usualmente resultam na perda de cálculos”



Baseado em:
Background Paper on Toxicology of Melamine and Its Analogues; R. Reimschuessel, Center for Veterinary Medicine, United States Food and Drug Administration, Laurel, MD, USA; D.G. Hattan and Y. Gu, Center for Food Safety and Applied Nutrition, United States Food and Drug Administration, College Park, MD, USA;WHO, Geneva,2009

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