quinta-feira, 27 de maio de 2010

O que é a melamina?

A melamina é uma base orgânica encontrada principalmente na forma de cristais brancos, sendo constituída maioritariamente por nitrogénio. É sintetizada comercialmente a partir da ureia e tem um passo intermediário em que há a formação de acido ciânico. A reacção produz também outros bioprodutos tais como: acido cianúrico, amnelina, e amnelida. O nitrogénio constitui 66% do peso molecular da melamina. É combinada com formaldeído pela indústria para a produção de resinas de melamina, um plástico muito estável, incluindo a altas temperaturas. A melamina é também um dos componentes principais da corante amarelo 150, que é utilizado em tintas e plásticos. Desde 1958 que este composto tem sido usado como fertilizante e ocasionalmente como fonte de nitrogénio não proteico para gado; porém chegou-se á conclusão que não é uma boa fonte de nitrogénio dado que a sua hidrólise nos ruminantes ocorre muito devagar.


Figura 1: - Estrutura química da melamina. Existem seis átomos de nitrogénio numa molécula de melamina. Nome IUPAC da melamina: 1,3,5-triazina-2,4,6-triamina.


Tabela 1. Propriedades químicas da melamina

A melamina é industrialmente usada no fabrico de plásticos, adesivos, resinas, colas, laminados, revestimentos e produtos anti-chama. A palavra melamina é usada para referir tanto o nome químico como o plástico que é feito a partir dela.



A melamina não tem uso alimentar aprovado, nem existem nenhumas recomendações no Codex Alimentarius. Esta substância tem sido ilegalmente adicionada a produtos alimentares com o objectivo de aumentar o conteúdo aparente de proteína, o que tem levado a problemas de saúde.



Baseado em:
Background Paper on Toxicology of Melamine and Its Analogues; R. Reimschuessel, Center for Veterinary Medicine, United States Food and Drug Administration, Laurel, MD, USA; D.G. Hattan and Y. Gu, Center for Food Safety and Applied Nutrition, United States Food and Drug Administration, College Park, MD, USA;WHO, Geneva,2009
Hau, Anthony Kai-ching; Kwan, Tze Hoi and Li, Philip Kam-tao (2009) Melamine Toxicity and the Kidney ; J Am Soc Nephrol 20: 245–250, 2009.

Descrição do evento da contaminação com melamina - China, 2008




Porque que a melamina foi adicionada ao leite e a fórmulas infantis em pó?
Na China, local onde a contaminação ocorreu, por vezes a água é adicionada ao leite de modo a aumentar o seu volume, desta adulteração resulta um leite com baixo teor em proteína. As companhias que usam o leite como matéria-prima, mais concretamente para a produção subsequente de fórmulas infantis em pó, normalmente controlam o teor de proteína através de um teste que avalia o conteúdo em nitrogénio. A adição de melamina, dada a sua constituição química, rica em nitrogénio, aumenta o conteúdo de nitrogénio no leite. O método pelo qual se quantifica o teor em proteína, o Método de Kjeldahl, é um método indirecto, dado que não quantifica directamente o teor em proteína mas sim o teor em nitrogénio, ou seja, o método assume que todo ou quase todo o nitrogénio provém da hidrólise das proteínas que é efectuada durante o método. O primeiro passo neste método consiste na reacção das proteínas com o ácido sulfúrico e consequente formação do sal, o sulfato de amónio. Pequenas quantidade de hidróxido de sódio são então adicionadas, e o sal de amónio é convertido em hidróxido de amónio. Seguidamente este reage novamente com acido sulfúrico em excesso cuja concentração é rigorosamente conhecida, o excesso de ácido sulfúrico é então quantificado através da adição de carbonato de sódio utilizando um indicador de pH, nomeadamente o laranja de metilo.


Figura 2. Métode de Kjeldahl, método quantitativo universal usado para avaliar o teor proteico dos alimentos

A adição de 1 g de melamina a 1L de leite aumenta falsamente o teor em proteínas em 0,4 %. É possível dissolver 3,1 g de melamina por Litro de água á temperatura ambiente sem que haja formação de precipitado o que levará a um falso aumento de 1,2% no teor de proteínas. No caso dos leites em pó, a quantidade melamina a adicionar pode ser maior dado que esta tem uma maior solubilidade a temperaturas mais elevadas, nomeadamente quando é dissolvido em água quente.
Na China mais de 51.900 bebés e crianças foram hospitalizadas devido a problemas urinários, com possível bloqueio dos túbulos renais e cálculos nos rins devido ao consumo de fórmulas infantis e produtos lácteos contaminados com melamina, seis mortes foram confirmadas na China continental.

Um aspecto importante de referir, é que os cálculos nos rins em bebés são extremamente raros!


Vários países reportaram também a presença de melamina em produtos que continham leite, e mesmo produtos não lácteos manufacturados na China. Até á data, reportou-se contaminação de leite, yogurtes, sobremesas, biscoitos, doces e bebidas com café. Todos estes produtos foram provavelmente produzidos a partir de leite contaminado com melamina. Os produtos não lácteos de origem animal, como por exemplo ovos, poderão ter sido contaminados através da alimentação dos animais com alimentos contaminados com melamina. Adicionalmente foi encontrada na China ração animal contaminada com melamina responsável por um significativo número de morte de cães raccoon, em Liaoning, China.
A imprensa chinesa reportou no início de Setembro, que alguns lotes de fórmulas infantis estavam contaminados com melamina. Apesar de não se conhecer com exactidão a data de início das complicações de saúde resultantes do consumo de fórmulas infantis contaminadas, bem como o início da contaminação, presume-se que a contaminação com melamina decorreu durante a produção primária e que foi intencionalmente adicionada ao leite durante 9 meses. Todas as crianças afectadas tiveram uma exposição ao leite contaminado durante aproximadamente 3 a 6 meses até ao início dos sintomas. A contaminação máxima encontrada foi num leite em pó da marca Sanlu de 2,563 g/kg de pó, e foi encontrado em média uma concentração de 0,090 a 619 mg/kg noutros produtos contaminados.

Figura 3. Leite em pó da marca Sanlu, uma das produtora líder na China de produtos lácteos.


Baseado em:
Background Paper on Toxicology of Melamine and Its Analogues; R. Reimschuessel, Center for Veterinary Medicine, United States Food and Drug Administration, Laurel, MD, USA; D.G. Hattan and Y. Gu, Center for Food Safety and Applied Nutrition, United States Food and Drug Administration, College Park, MD, USA;WHO, Geneva,2009
Hau, Anthony Kai-ching; Kwan, Tze Hoi and Li, Philip Kam-tao (2009) Melamine Toxicity and the Kidney ; J Am Soc Nephrol 20: 245–250, 2009.

Toxicologia da melamina:Absorção, distribuição, metabolismo e excreção: Ratos


A melamina foi uma substância praticamente desconhecida para os nefrologistas até 2008 apesar de ter sido estudada com possível agente diurético há 50 anos atrás, porém nunca chegou á prática clínica. Este composto foi notícia aquando do evento de contaminação de leite e fórmulas infantis em pó, na China, no ano de 2008.
Os efeitos tóxicos da melamina interessam agora nefrologistas, pediatras, radiologistas e urologistas.



A melamina não é metabolizada pelos animais e é rapidamente eliminada através da urina. Mais de 90% da melamina ingerida é excretada em 24h inalterada. Esta é rapidamente absorvida e atinge concentrações plasmáticas máximas em 60 minutos após administração oral de dose única a ratos Fisher 344 machos. Esta distribui-se pela água corporal, pelo que as concentrações no sangue, plasma e fígado são similares.
A semi-vida no plasma é de aproximadamente 2,7 h (Mast et al., 1983). Medições feitas com melamina radioactiva suportam a conclusão de que a eliminação urinária é praticamente a única via de excreção (93% ± 4% por dose). A excreção da melamina através da respiração e fezes constitui menos de 1% da excreção da dose administrada.
A semi-vida urinária é de 3 h e o clearance urinário é de 2.5mg/min (Mast et al., 1983). A melamina é eliminada essencialmente pelos rins inalterada.

Tabela 2. Propriedades farmacocinéticas da melamina


Baseado em:
Background Paper on Toxicology of Melamine and Its Analogues; R. Reimschuessel, Center for Veterinary Medicine, United States Food and Drug Administration, Laurel, MD, USA; D.G. Hattan and Y. Gu, Center for Food Safety and Applied Nutrition, United States Food and Drug Administration, College Park, MD, USA;WHO, Geneva,2009

Toxicologia da melamina: Porcos


A administração intravenosa de 6,13mg/kg de peso corporal de melamina a 5 porcos weanling levou a uma semi-vida de 4.04 ± 0.37 h, a um clearance de 0.11 ± 0.01 L/h/ por kilograma e um volume de distribuição de 0.61 ± 0.04 L/kg. A melamina não é extensivamente distribuída pelos tecidos e órgãos. (Baynes et al., 2008).


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Background Paper on Toxicology of Melamine and Its Analogues; R. Reimschuessel, Center for Veterinary Medicine, United States Food and Drug Administration, Laurel, MD, USA; D.G. Hattan and Y. Gu, Center for Food Safety and Applied Nutrition, United States Food and Drug Administration, College Park, MD, USA;WHO, Geneva,2009

Toxicologia da melamina: Outras espécies

A melamina têm sido detectada na urina de cães (Lipschitz & Stokey, 1945) e na urina de gatos que adoeceram durante o episódio de contaminação animal de 2007 (Brown et al., 2007). Existe a descrição de casos em que a melamina foi encontrada no leite excretado pelas vacas expostas a concentrados de proteínas contaminados (Reyers, 2008).


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Background Paper on Toxicology of Melamine and Its Analogues; R. Reimschuessel, Center for Veterinary Medicine, United States Food and Drug Administration, Laurel, MD, USA; D.G. Hattan and Y. Gu, Center for Food Safety and Applied Nutrition, United States Food and Drug Administration, College Park, MD, USA;WHO, Geneva,2009

Estudos de toxicidade aguda: Roedores


A melamina possui baixa toxicidade aguda. Ratos F344/N apresentaram uma dose letal média (DL50) de 3,161g/kg (1,344–4,722) g/kg de peso corporal para os machos e 3,828g/kg (2,787–5,255) g/kg por peso corporal para as fêmeas (NTP, 1983). A LD50 oral para os ratinhos encontrou-se nos mesmos intervalos de concentração que a dos ratos.
O contacto directo com a melamina resulta em irritação cutânea e ocular e a inalação causa irritação do trato respiratório


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Background Paper on Toxicology of Melamine and Its Analogues; R. Reimschuessel, Center for Veterinary Medicine, United States Food and Drug Administration, Laurel, MD, USA; D.G. Hattan and Y. Gu, Center for Food Safety and Applied Nutrition, United States Food and Drug Administration, College Park, MD, USA;WHO, Geneva,2009

Toxicidade a curto prazo: Estudos de duas semanas: Roedores

Ratos F344 machos e fêmeas foram alimentados com concentrações de melamina de 5000 a 30 000 mg/kg de dieta o que se traduz em aproximadamente 250-1500 mg/kg de peso corporal. Todos os animais sobreviveram até o final do estudo. Ambos os ratos fêmeas e machos aos quais foram administrados doses intermédias a elevadas (>15 000 mg/kg de dieta) apresentaram baixo peso corporal e uma redução no ganho de peso. Foram encontrados cristais sólidos duros na bexiga de machos e fêmeas aos quais foram administrados doses elevadas de melamina na dieta (20 000 e 30 000 mg/kg). Rins pálidos foram também reportados nos machos aos quais foi administrados as doses mais elevadas.
As mesmas doses foram administradas a ratinhos B6C3F1 e foram encontrado materiais cristalinos duros na bexiga de todos os machos e de algumas fêmeas as quais formam administradas as doses mais elevadas (NTP, 1983).


Esquema 1. Representação dos efeitos da melamina em diferentes dosagens em ratos Fisher 344 num estudo de 2 semanas

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Background Paper on Toxicology of Melamine and Its Analogues; R. Reimschuessel, Center for Veterinary Medicine, United States Food and Drug Administration, Laurel, MD, USA; D.G. Hattan and Y. Gu, Center for Food Safety and Applied Nutrition, United States Food and Drug Administration, College Park, MD, USA;WHO, Geneva,2009

Toxicidade a curto prazo: Estudos de três semanas: Roedores

A toxicidade cumulativa da melamina foi avaliada numa série de estudos orais subcrónicos efectuados pelo United States National Toxicology Program (NTP). Ratos machos e fêmeas F344/N (3–4 semanas de idade) foram alimentados com concentrações de melamina através da sua de dieta de 750-18000 mg/kg de dieta o que se traduz em aproximadamente 38-900mg/kg de peso corporal. Foi reportada toxicidade sistémica incluindo ganho de peso reduzido e diminuição de peso corporal em machos após a administração de melamina na concentração de 6000 mg/kg de dieta e em ambos os sexos após administração de 12000 mg/kg de dieta ou concentrações superiores. Foram encontrados cálculos na bexiga de quase todos os machos tratados, e a incidência de formação de cálculos relacionou-se com a dose de melamina.
Hiperplasia do epitélio de transição da bexiga foi encontrada em 1/10 dos ratos que receberam melamina em concentrações de 3000 mg/kg de dieta , em 3/10 que receberam 6000mg/kg de dieta e em 9/9 que receberam 12000 mg/kg de dieta. As modificações epiteliais hiperplásicas que foram encontradas nos ratos machos que possuíam cálculos na bexiga, acompanhavam-se de capilares proeminentes, edema ocasional e mastócitos dispersos na submucosa. A mesma lesão foi observada apenas nas fêmeas que receberam a dose mais elevada de melamina. Novamente a incidência de hiperplasia pareceu estar relacionada com a dose.
Foram observados depósitos calcários dependentes da dose nos túbulos proximais de ratos fêmeas (3/10 dos que receberam melamina em concentrações de 750mg/kg de dieta, 4/10 dos que receberam melanina em concentrações de 1500mg/kg de dieta e 10/10 dos que receberam melamina em concentrações de 3000mg/kg de dieta, 8/10 dos que receberam melamina em concentrações de 6000mg/kg de dieta e 10/10 dos que receberam melamina em concentrações de 12000mg/kg de dieta).
A análise da urina foi apenas efectuada na dose de 750mg/kg de dieta e não se observou alterações significativas relativamente ao controlo (NTP; 1983).

Esquema 2. Representação dos efeitos da melamina em diferentes dosagens em ratos Fisher 344 durante um estudo de três semanas. (HETB: Hiperplasia do epitélio de transição da bexiga)





Num estudo concomitante feito em ratinhos, machos e fêmeas B6C3F1 ( 12 por sexo por dose) foram alimentados com concentrações de melamina entre 6000 e 18000mg/kg de dieta o que se traduz em aproximadamente em 857-2571 mg/kg de peso corporal. Observou-se uma redução do ganho de peso em todos os grupos tratados. Novamente a incidência de cálculos na bexiga estava relacionada com a dose, e a incidência foi maior nos machos que nas fêmeas.
A ulceração do epitélio da bexiga foi também observada e aparentemente relacionada com a dose. Sessenta por cento dos animais com úlceras exibiam também cálculos nos rins. A hiperplasia epitelial foi observada apenas nos ratinhos tratados com a dose mais elevada de melamina (NTP, 1983).
Foi usada a associação de amónia e a terapêutica para melamina para avaliar se este tratamento combinado poderia reduzir a formação de cálculos nos rins. Ratos fêmeas e machos foram alimentados com uma dieta com concentrações de melamina de 0 e 18000mg/kg de dieta e 1%de cloreto de amónio através da água.
Os resultados mostram que o cloreto de amónio não levou a nenhum efeito observado na formação de cálculos na bexiga (NTP, 1983).






Um estudo que examinou a formação de cálculos devido á melamina (0.2, 0.4, 0.7, 1.0, 1.3, 1.6
e 1.9% na dieta, o que se compara com 200, 400, 700, 1000, 1300, 1600 e 1900 mg/kg de dieta o que se traduz em aproximadamente 10, 20, 35, 50, 65, 80 e 85 mg/kg de peso corporal) em ratos weanling, (Heck & Tyl ,1985), concluiu que existia uma curva concentração resposta.

Gráfico 1. Incidência de urolitíase em ratos machos weanling F344 após ingestão de melamina na dieta durante 28-29 dias (Heck & Tyl, 1985)



Foram detectados cálculos nas concentrações dietéticas de 0,4% a 1,9%. No grupo de dosagem de 1,6%, a urolitíase foi encontrada em 90% (36/40) dos ratos após apenas 4 semanas!
O consumo alimentar foi significativamente reduzido nos grupos de dosagem de 1,6% e 1,9%. A concentração de melamina na urina variou entre 1mg/ml no grupo de dosagem de 0,2% a 2mg/ml nos dois grupos de dosagem mais elevados.
Os cálculos eram compostos principalmente por melamina e proteína, com vestígios de fosfato, oxalato e acido úrico.
A histopatologia revelou hiperplasia da bexiga em 94 casos dos quais 93 continham cálculos (o número total de animais examinados não foi dado). Os autores referiram que o incidência de cálculos através da histopatologia estava muito diminuída quando comparada com a determinada por exame directo. A explicação dada foi “ estes resultados indicam que os métodos convencionais usados para a preparação de tecido vescical para a examinação ao microscópico usualmente resultam na perda de cálculos”



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Background Paper on Toxicology of Melamine and Its Analogues; R. Reimschuessel, Center for Veterinary Medicine, United States Food and Drug Administration, Laurel, MD, USA; D.G. Hattan and Y. Gu, Center for Food Safety and Applied Nutrition, United States Food and Drug Administration, College Park, MD, USA;WHO, Geneva,2009

Toxicidade a curto prazo: Estudos de três semanas: Cães


Existe apenas um estudo publicado em cães, e a informação é muito breve. Os cães (Beagles, três por dose) foram alimentados com melamina em concentrações de 1200mg/kg de peso corporal, por dia, durante um ano. Durante o estudo, foi reportado cristalúria após 60-90 dias e persistiu até ao fim do estudo. Não se verificou ou relatou mais nenhum efeito (IUCLID, 2000; Bingham, Cohrssen &Powell, 2001).
Um cão durante um estudo em que se tentava descobrir a utilidade da melamina como agente diurético desenvolveu cálculos vescicais e mostrou evidências de cistites crónicas após administrações intermitentes com várias concentrações de melamina (Lipschitz & Stokey, 1945).


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Background Paper on Toxicology of Melamine and Its Analogues; R. Reimschuessel, Center for Veterinary Medicine, United States Food and Drug Administration, Laurel, MD, USA; D.G. Hattan and Y. Gu, Center for Food Safety and Applied Nutrition, United States Food and Drug Administration, College Park, MD, USA;WHO, Geneva,2009

Toxicidade a curto prazo: Estudos de três semanas: Ovelhas




Cristalúria e mortalidade induzidas pela melamina também tem sido reportadas em ovelhas durante a investigação do composto como possível fonte alternativa de nitrogénio (Clark, 1966).

A uma ovelha de peso 46 kg foi administrada em dose única de 100g (aproximadamente 2500 mg/kg de peso corporal ou 50 000 mg/kg de dieta). O nitrogénio presente no sangue na forma de ureia (BUN) aumentou progressivamente e o animal apresentou sinais de distress, anorexia e anúria ao 10º dia. Examinação pós mortem mostrou nefrose e túbulos renais com cristais empacotados.

Baseado em:
Background Paper on Toxicology of Melamine and Its Analogues; R. Reimschuessel, Center for Veterinary Medicine, United States Food and Drug Administration, Laurel, MD, USA; D.G. Hattan and Y. Gu, Center for Food Safety and Applied Nutrition, United States Food and Drug Administration, College Park, MD, USA;WHO, Geneva,2009


A uma segunda ovelha de peso 37 kg , foi administrado uma dose diária de 50g de melamina durante 6 dias ( aproximadamente 1000mg/kg de peso corporal ou 25000 mg/kg de dieta). Ao 5º dia, a ovelha apresentava-se anoréctica e o nitrogénio presente no sangue na forma de ureia era de 340mg/dl. Observou-se a passagem de uma pequena quantidade de urina que continha sangue. O animal foi encontrado morto ao 7º dia. A necropsia mostrou cristais nos túbulos renais, nefroses, cistite hemorrárica, abomasal (fourth ruminant stomach), úlceras e apendicite aguda.


Uma terceira ovelha, com um peso de 49 kg foi administrada com 25g diárias de melamina durante 18 dias, o que se traduz em aproximadamente 500mg/kg de peso corporal ou 12500 mg/kg de dieta. No dia 15, o animal mostrou-se anoréctico e tinha um nível de nitrogénio no sangue na forma de ureia de 70mg/dl. No dia 18, este último era de 260 mg/dl e o animal morreu ao dia 19. A necropsia mostrou ser similar aos animais anteriormente descritos.

Adicionalmente, 3 ovelhas foram administradas com uma dose de 10g diárias de melamina (aproximadamente 250mg/kg de peso corporal ou 6250 mg/kg de dieta); uma das ovelhas morreu no dia 16, outra no dia 31 e a terceira permaneceu por afectar até ao dia 39. Ambos os casos fatais mostraram anorexia, anúria, e elevações no nitrogénio sanguíneo na forma de ureia e creatinina 3 dias antes da sua morte. A necropsia revelou cristais nos rins.


Esquema 3. Representação dos efeitos da melamina em diferentes dosagens em ovelhas (Clark, 1966).

MacKenzie (1966) reportou também perda de peso e mortalidade em ovelhas alimentadas com melamina apesar de a causa de morte não ter sido determinada.
A média do peso dos animais era de 38,7 kg e foram administrados com 9.8g ou 19.6 g diárias de melamina ( aproximadamente 250 ou 500mg/kg de peso corporal ou 6250 ou 12500 mg/kg de dieta). Estes animais perderam peso e tornaram-se anorécticos e vários apresentaram-se em “condições críticas” após 28 dias. Não foi realizada nenhuma examinação pós mortem.

Duas ovelhas alimentadas com 50g ou 70g diárias de melamina (aproximadamente 1300 ou 1800 mg/kg de peso corporal e 32500 ou 45000 mg/kg de dieta) morreram ao fim de 6 dias (Van der Merwe, 1966).
Ovelhas alimentadas com análogos da melamina, ammelina e ammelida em doses entre 500 e 2300mg/kg de peso corporal (comparável a 12500-57500mg/kg de dieta) não demonstraram efeitos secundários óbvios. Porem ovelhas ás quais foram administradas ammelina ou ammelida como misturas com proporções diferentes com diversas concentrações de melamina desenvolveram cristalúria e falência renal e morreram após 4 semanas (MacKenzie & van Rensburg, 1968).



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Background Paper on Toxicology of Melamine and Its Analogues; R. Reimschuessel, Center for Veterinary Medicine, United States Food and Drug Administration, Laurel, MD, USA; D.G. Hattan and Y. Gu, Center for Food Safety and Applied Nutrition, United States Food and Drug Administration, College Park, MD, USA;WHO, Geneva,2009

Toxicidade a curto prazo: Estudos de três semanas: Humanos


Cristalúria foi reportada num humano tratado com um análogo da melamina, trietilenomelamina, na quantidade de 5mg/dia durante 4 dias (Kravitz, Diamond & Craver, 1951). As análise revelaram níveis elevados de acido úrico e nitrogénio sanguíneo na forma de ureia, mais concretamente 26mg e 140 mg/dl respectivamente. Neste caso, os autores afirmaram que o paciente teve cristalúria devido ao ácido úrico e partiram do princípio que se tinha desenvolvido nefropatia devido ao ácido úrico. No entanto, não há nenhuma menção de análise dos cristais. A nefropatia, no entanto, surgiu mais rapidamente do que os autores estavam á espera, é possível que esse paciente tenha desenvolvido um cristalúria devido á melamina e ácido úrico. É importante notar que esta informação é relativa ao tratamento terapêutico com um análogo da melamina, e que o metabolismo das purinas deste paciente foi, provavelmente, perturbado.


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Background Paper on Toxicology of Melamine and Its Analogues; R. Reimschuessel, Center for Veterinary Medicine, United States Food and Drug Administration, Laurel, MD, USA; D.G. Hattan and Y. Gu, Center for Food Safety and Applied Nutrition, United States Food and Drug Administration, College Park, MD, USA;WHO, Geneva,2009

domingo, 23 de maio de 2010

Estudos de longo prazo de carcinogenicidade e toxicidade

Num estudo de carcinogenicidade feito pelo NTP, ratos F344/N foram alimentados com melamina desde concentrações de 0, 4500 e 9000 mg/kg de dieta, (aproximadamente 0,225 e 450mg/kg de peso corporal) para as fêmeas e 0, 2250, 4500 mg/kg de dieta (aproximadamente 0,112 e 225 mg/kg de peso corporal) para os machos, durante dois anos. No final do estudo, não houve diferenças significativas na sobrevivência entre os diferentes grupos. Inflamação crónica foi observada com uma incidência significativamente aumentada nas fêmeas tratadas com melamina. A relação dose-intensidade do aumento de infiltrados intersticiais linfoplasmóciticos e fibrose cortical “claramente diferenciou estas alterações daquelas com um componente inflamatório menor que podem acompanhar a nefropatia progressiva normalmente observada com o envelhecer destes ratos”. Carcinoma das células c da tiróide foi observado nas fêmeas tratadas com uma significância estatística com tendência positiva. Por outro lado, carcinomas das células das ilhas pancreáticas e pólipos do estroma endometrial foram observados com uma significância estatística com tendência negativa (NTP, 1983).


Num estudo concomitante com ratinhos, B6C3F1, (50 por sexo por dose) em que foram alimentados com melamina a 0, 2250 ou 4450mg/kg de dieta (aproximadamente 0,338 e 675 mg/kg de peso corporal), foram observadas menores taxas de sobrevivência nos machos que receberam as doses mais elevadas. Ratinhos de doses elevadas e baixas apresentaram cálculos (85% e 93%), inflamação aguda/crónica (53% e 55%) e alterações hiperplásicas da bexiga urinária (23% e 30%). Estas alterações foram também encontradas nas fêmeas, porém com uma incidência muito inferior. Não foi encontrada nenhuma neoplasia na bexiga das fêmeas (NTP, 1983).









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Background Paper on Toxicology of Melamine and Its Analogues; R. Reimschuessel, Center for Veterinary Medicine, United States Food and Drug Administration, Laurel, MD, USA; D.G. Hattan and Y. Gu, Center for Food Safety and Applied Nutrition, United States Food and Drug Administration, College Park, MD, USA;WHO, Geneva,2009
Hau, Anthony Kai-ching; Kwan, Tze Hoi and Li, Philip Kam-tao (2009) Melamine Toxicity and the Kidney ; J Am Soc Nephrol 20: 245–250, 2009.

Genotoxicidade


Tem sido descrito em vários estudos que a melamina não apresenta características mutagénicas no teste de mutagenicidade da Salmonella typhimurim, na troca de cromatídeos irmãos nas células dos ovários dos hamsters chineses, in vitro, ou no ensaio in vivo dos micronúcleos (Mast et al., 1982, 1983; OECD, 1998; IARC, 1999).



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Background Paper on Toxicology of Melamine and Its Analogues; R. Reimschuessel, Center for Veterinary Medicine, United States Food and Drug Administration, Laurel, MD, USA; D.G. Hattan and Y. Gu, Center for Food Safety and Applied Nutrition, United States Food and Drug Administration, College Park, MD, USA;WHO, Geneva,2009
Hau, Anthony Kai-ching; Kwan, Tze Hoi and Li, Philip Kam-tao (2009) Melamine Toxicity and the Kidney ; J Am Soc Nephrol 20: 245–250, 2009.

Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento

Não se verificou nenhuma evidência de efeitos adversos nos órgãos reprodutores – glândulas mamárias, ovários, próstata, vesículas seminais, testículos e útero (exame microscópico e macroscópico) – durante 13 semanas e nos estudos carcinogénicos (Melnick et al., 1984). A melamina evidenciou, ainda, não ser teratogénica nos ratinhos. O limite para que não ocorram efeitos adversos é cerca de 1060 mg/kg de peso corporal, por dia, para os fetos e cerca de 400 mg/kg, por dia, para o caso da toxicidade materna (diminuição do peso corporal e consumo de ração e hematúria) (Helwig, Gembrandt & Hildebrandt, 1996). A toxicidade materna poderá ser a causa para os efeitos observados nos fetos.




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Background Paper on Toxicology of Melamine and Its Analogues; R. Reimschuessel, Center for Veterinary Medicine, United States Food and Drug Administration, Laurel, MD, USA; D.G. Hattan and Y. Gu, Center for Food Safety and Applied Nutrition, United States Food and Drug Administration, College Park, MD, USA;WHO, Geneva,2009
Hau, Anthony Kai-ching; Kwan, Tze Hoi and Li, Philip Kam-tao (2009) Melamine Toxicity and the Kidney ; J Am Soc Nephrol 20: 245–250, 2009.

Outros tipos de toxicidade

Não há descrição de qualquer tipo de imunotoxicidade ou de algum estudo específico de toxicidade. Algumas mutações genómicas mostraram também ocorrer no caso de alguns compostos relacionados com a melamina, tais como o trietilenomelamina (Sheu et al., 1978, 1982; Rutledge et al., 1986; Dellarco, 1993). Translocações assim como desiquilíbrios cromossomais podem levar ao desenvolvimento de malformações fetais.



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Background Paper on Toxicology of Melamine and Its Analogues; R. Reimschuessel, Center for Veterinary Medicine, United States Food and Drug Administration, Laurel, MD, USA; D.G. Hattan and Y. Gu, Center for Food Safety and Applied Nutrition, United States Food and Drug Administration, College Park, MD, USA;WHO, Geneva,2009
Hau, Anthony Kai-ching; Kwan, Tze Hoi and Li, Philip Kam-tao (2009) Melamine Toxicity and the Kidney ; J Am Soc Nephrol 20: 245–250, 2009.

Considerações especiais da fisiologia infantil

É importante ter em atenção os aspectos referentes à fisiologia infantil que podem tornar as crianças mais susceptíveis à falência renal associada à ingestão de melamina.




As concentrações de ácido úrico apresentavam-se elevadas quando em comparação com as referentes às das crianças mais velhas e adultos. (Stapleton, 1983; Fathallah-Shaykh & Neiberger, 2008) (tabela 2)

Tabela 2. Concentração de ácido úrico no soro e urina dos neonatos, crianças e adultos



Crianças (todas com idade antecendente à puberdade) apresentaram uma maior excreção de ácido úrico, com uma variação fraccional de 38-61%, em oposição à variação observada nos adultos que foi aproximadamente de 10%.
Estes factores tornam as crianças mais susceptíveis ao desenvolvimento de hiperuricosúria, o que pode torná-las mais propensas ao desenvolvimento de precipitados urinários de ácido úrico. O rim do neonato é, no entanto, menos eficiente quando exposto à urina concentrada e acidificada durante as primeiras semanas de vida, o que pode protegê-lo de potenciais efeitos prejudiciais relativos à excreção de grandes quantidades de ácido úrico. No entanto, o aumento da carga de ácido úrico devido a cirurgia, medicamentos ou asfixia pode sobrecarregar o rim do neonato e representa um risco potencial para o desenvolvimento de nefropatia por ácido úrico (Stapleton, 1983).
Níveis elevados de ácido úrico podem também levar à formação de cálculos renais. De facto, os cálculos de ácido úrico são os mais comuns dos cálculos renais radiolúcidos encontrados nas crianças (Fathallah-Shaykh & Neiberger, 2008). A formação destes cálculos tem vindo a ser associada à hipertensão e baixo pH urinário (Negri et al., 2007; Losito et al., 2009). Factores que diminuem o pH urinário, tais como catabolismo e acidose, podem promover o aparecimento destes cálculos.
No incidente ocorrido em 2008, o leite foi diluído e por isso continha um baixo teor proteico.



Isto, acrescido ao facto dos níveis basais de ácido úrico do soro estarem aumentados assim como no filtrado urinário, em comparação com os adultos, aumenta a probabilidade de se formarem cálculos de ácido úrico.
Crianças e neonatos da maioria das espécies, têm taxas de crescimento mais elevadas e consomem uma maior percentagem de alimentos por unidade de peso corporal do que os indivíduos mais velhos (Mifflin e tal., 1990). Além disso, os neonatos são alimentados com uma maior frequência, muitas vezes de 2 em 2 horas. Considerando o tempo de semi-vida da melamina e de outras triazinas, é concebível dizer que a frequência com que as crianças são alimentadas poderá aumentar o pico dos níveis plasmáticos devido a repetidos fenómenos de dose-efeito.
É importante referir que os cristais (quer os referentes à nefropatia (ácido úrico) quer os referentes aos cristais de melamina-cianurato) não aparecem no ultra-som, pois trata-se de alterações microscópicas. Apenas as alterações estruturais de grande dimensão existentes no rim ou a presença de cálculos com dimensões superiores a 2 mm aparecerão evidenciadas nesta técnica. São necessários outros métodos para a visualização de alterações precoces nos rins incluindo depósitos calcários difusos como os que foram visualizados nos rins de ratinhos fêmea no estudo NTP (1983).




Baseado em:
Background Paper on Toxicology of Melamine and Its Analogues; R. Reimschuessel, Center for Veterinary Medicine, United States Food and Drug Administration, Laurel, MD, USA; D.G. Hattan and Y. Gu, Center for Food Safety and Applied Nutrition, United States Food and Drug Administration, College Park, MD, USA;WHO, Geneva,2009
Hau, Anthony Kai-ching; Kwan, Tze Hoi and Li, Philip Kam-tao (2009) Melamine Toxicity and the Kidney ; J Am Soc Nephrol 20: 245–250, 2009.

Aspectos comparativos do metabolismo do ácido úrico

Os humanos e a maioria dos primatas não possuem a enzima urato oxidade (uricase), que na maioria dos mamíferos é responsável pela conversão do ácido úrico em alantoína (Wu et al.,1989; Watanabe et al., 2002).









Baseado em:
Background Paper on Toxicology of Melamine and Its Analogues; R. Reimschuessel, Center for Veterinary Medicine, United States Food and Drug Administration, Laurel, MD, USA; D.G. Hattan and Y. Gu, Center for Food Safety and Applied Nutrition, United States Food and Drug Administration, College Park, MD, USA;WHO, Geneva,2009
Hau, Anthony Kai-ching; Kwan, Tze Hoi and Li, Philip Kam-tao (2009) Melamine Toxicity and the Kidney ; J Am Soc Nephrol 20: 245–250, 2009.

Mecanismo de acção: Melamina isolada

O efeito primário referente ao consumo de doses elevadas de melamina é a formação de cálculos. Este facto foi verificado nos ensaios animais (Ogasawara et al., 1995; Cremonezzi et al., 2001) e no incidente ocorrido em 2008 (Chinese Center for Disease Control and Prevention, unpublished data, 2008).

Quer nos animais quer nos humanos, os cálculos eram compostos essencialmente por ácido úrico e melamina. Como a própria estrutura da melamina nos mostra, estabelece-se uma ligação de hidrogénio com o ácido úrico logo, a formação de co-precipitado não era um fenómeno inesperado.

No caso dos ratinhos a proporção é de 1:1 e nos humanos é muito perto de 2:1. Possivelmente as concentrações elevadas de ácido úrico encontradas nos humanos e especificamente nos neonatos contribuem para a relação elevada de ácido úrico nos cálculos.




Baseado em:
Background Paper on Toxicology of Melamine and Its Analogues; R. Reimschuessel, Center for Veterinary Medicine, United States Food and Drug Administration, Laurel, MD, USA; D.G. Hattan and Y. Gu, Center for Food Safety and Applied Nutrition, United States Food and Drug Administration, College Park, MD, USA;WHO, Geneva,2009
Hau, Anthony Kai-ching; Kwan, Tze Hoi and Li, Philip Kam-tao (2009) Melamine Toxicity and the Kidney ; J Am Soc Nephrol 20: 245–250, 2009.

Comentários à solubilidade do ácido úrico

Dado que os cristais são primorosamente solúveis em formalina, é proeminente que em casos de suspeita de nefropatia causada pelo ácido úrico ou em casos da formação de cálculos, as amostras de tecido devam ser preservadas em etanol ou por congelação (Vernon, 2006).




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Background Paper on Toxicology of Melamine and Its Analogues; R. Reimschuessel, Center for Veterinary Medicine, United States Food and Drug Administration, Laurel, MD, USA; D.G. Hattan and Y. Gu, Center for Food Safety and Applied Nutrition, United States Food and Drug Administration, College Park, MD, USA;WHO, Geneva,2009
Hau, Anthony Kai-ching; Kwan, Tze Hoi and Li, Philip Kam-tao (2009) Melamine Toxicity and the Kidney ; J Am Soc Nephrol 20: 245–250, 2009.

Toxicidade do ácido cianúrico

O ácido cianúrico tem baixa toxicidade aguda nos mamíferos com uma dose letal oral, (LD50), de 7,700 mg/kg de peso corporal no caso dos ratos (OECD 1999). Alguns estudos subcrónicos de toxicidade oral demonstraram que este composto causava danos no tecido renal, incluindo dilatação dos túbulos renais, necrose ou hiperplasia do epitélio tubular, aumento dos túbulos, infiltração neutrofílica e fibrose. Estas alterações são causadas, provavelmente, devido à presença dos cristais de cianurato nos túbulos renais (OECD 1999). O limite para que não sejam observados estes efeitos adversos é de 150 mg/kg/dia (OECD 1999).

Nos humanos mais de 98% da dose de ácido cianúrico administrada oralmente é excretada na urina, sem alterações, num período de 24h (Allen e tal 1982).

O cianurato de sódio foi testado em vários estudos de curto e longo prazo em ratos e ratinhos. Não induziu qualquer tipo de genotoxicidade e efeitos carcinogénicos ou teratogénicos. Os efeitos observados nos ratos e nos ratinhos, com altas doses, foi a ocorrência de cálculos na bexiga e hiperplasia epitelial da bexiga. Nos estudos a longo prazo foi observado necrose tubular renal. A dose para que não ocorram efeitos adversos no caso do cianurado de sódio, precedente de 2 anos de estudo em ratos, é de 154 mg/kg de peso corporal por dia (WHO 2004).




Baseado em:
Melamine and Cyanuric acid: Toxicity, Preliminary Risk Assessment and Guidance on Levels in Food, 25 September 2008 - Updated 30 October 2008.

Toxicidade combinada


Enquanto a melamina e o ácido cianúrico isoladamente apresentam baixa toxicidade aguda, evidências de instalação de falência renal aguda em gatos e cães em 2007 associada ao consumo de comida contaminada sugere que, quando estes dois compostos são co-ingeridos levam a toxicidade renal. No incidente ocorrido em 2007, análises à comida revelaram a presença de um grande número de compostos triazinicos, incluindo a melamina e o ácido cianúrico. Num pequeno estudo, onde gatos foram alimentados com altas doses de melamina e ácido cianúrico, foi evidenciada a presença de falência renal e de cálculos renais (Brown et al., 2007; Puschner et al., 2007). Este facto foi confirmado em outro estudo (Dobson e tal., 2008) onde foram usados ratos, testando-se a ingestão de melamina isolada, amnelina ou amnelida isoladas (ambos análogos da melamina), uma mistura de melamina com ácido cianúrico e uma mistura dos quatro compostos. Nem a amnelina nem a amnelida isoladas produziram qualquer efeito renal, no entanto, as misturas causaram danos renais significativos e cristais nos nefrónios. Análises posteriores confirmaram a presença de melamina e de ácido cianúrico nos rins. Microscopia de IV sobre os cristais renais dos ratos e dos gatos confirmou que os cristais se tratavam de cristais de melamina e de ácido cianúrico.



Figura X. Ligações de hidrogénio fazem a ligação entre a melamina (verde) e o ácido cianúrico (vermelho) o que leva à formação de um complexo de melamina-ácido cianúrico insóluvel que é altamente tóxico para os rins.


O cianurato de melamina tem baixa solubilidade e poderá levar à formação de cristais deste composto. Assume-se que a melamina e o ácido cianúrico são absorvidos ao nível do tracto gastrointestinal, distribuídos a nível sistémico e, por razões ainda não determinadas, precipitam nos túbulos renais levando ao bloqueio progressivo a nível tubular e posteriormente à sua degeneração (Dobson et al.,2008).








Baseado em:
Melamine and Cyanuric acid: Toxicity, Preliminary Risk Assessment and Guidance on Levels in Food, 25 September 2008 - Updated 30 October 2008.

Orientação sobre os níveis de preocupação para a saúde nos alimentos


A US FDA publicou na sua avaliação intercalar, uma abordagem sobre a forma de determinar o nível de perigo para produtos alimentares específicos. Este é o nível em que a ingestão diária tolerável (TDI) será alcançada tendo em conta os padrões de consumo local e a população alvo.
Este conhecimento pode ser aplicado de forma a obter uma indicação acerca dos níveis de contaminação da melamina, que poderão aumentar o potencial de alimentos específicos nos problemas de saúde. Por outro lado, há que considerar-se a média do peso corporal da população alvo para ser possível o cálculo da quantidade tolerável de melamina por pessoa e por dia e posteriormente a respectiva quantidade de alimentos consumidos por dia.
Considerando uma TDI de 0,5 mg/kg de peso corporal, uma pessoa teria de ter um peso de 50 kg para tolerar uma quantidade de melamina de 25mg/dia. Assumindo que essa pessoa beberia um litro de leite por dia, isto indicaria que a TDI seria atingida a um nível de 25 mg de melamina por litro de leite. Este nível seria então considerado como o nível de perigo.
Considerando uma criança de 5 kg a quantidade tolerável de melamina seria de 2,5 mg por dia. Esta quantidade seria atingida quando consumidos 750 ml de fórmula (ou reconstituída) líquida contaminada a um nível cerca de 3,3 mg/l (ppm).
Por comparação, o produto Sanlu incriminado nos casos ocorridos na China, estava contaminado a um nível superior a 2500 mg/kg de pó, correspondendo aproximadamente a 350 ppm no produto reconstituído (assumindo um factor de reconstituição de 7 vezes).
Foi observado que esta abordagem é bastante incerta. Em relação às diferenças de toxicidade da melamina, na espécie humana, estas foram notadas a nível toxicocinénito e a informação insuficiente foi avaliada relativamente à sensibilidade específica das crianças. Há também falta de informação no que diz respeito à interacção da melamina e do ácido cianúrico. Além disso, uma dieta exposta à melamina e aos seus análogos estruturais, como um resultado da migração do material de embalagem ou provenientes de outras origens, não está incluída; mas essa fonte de exposição normalmente pode ser considerada baixa.
Como consequência, quando são consideradas acções que devem ser tomadas sobre produtos alimentares contaminados, com elevado potencial para afectar a saúde humana, a avaliação dos alimentos mas também de outros factores deve ser tida em conta. Investigações realizadas sobre a fonte(s) da contaminação pela melamina devem ser realizadas em todos os casos na medida do possível.




Baseado em:
Melamine and Cyanuric acid: Toxicity, Preliminary Risk Assessment and Guidance on Levels in Food, 25 September 2008 - Updated 30 October 2008.

“Falhas” conhecidas

A FDA (United States Food and Drug Administration’s Science Board), em resposta à avaliação da segurança/risco da melamina e seus análogos, identificou as seguintes “falhas” como um esforço adicional merecedor de investigação, a fim de fornecer a base para um maior reforço da avaliação da segurança/risco:

• Determinar a concentração e cristalização dos compostos tipo da melamina presentes na urina de diferentes espécies, incluindo possíveis co-cristalizações (melamina e CYA) em baixas concentrações, desde o aumento da cristalização entre os compostos tipo da melamina devido a ligações de hidrogénio e o efeito da ingestão de líquidos e sais na concentração de compostos tipo da melamina na urina.

• Estudos toxicológicos em diferentes espécies, incluindo o exame da co-toxicidade devido à exposição a múltiplos compostos tipo da melamina, para verificar se existem outros efeitos aditivos ou sinérgicos.

• Estudos para melhor entender a farmacocinética da melamina, incluindo os efeitos da desidratação, medicamentos comuns (diuréticos) e outros factores que alteram a excreção renal.

• Determinar se o aquecimento dos compostos tipo da melamina leva à formação de novos compostos nos alimentos com grande toxicidade como a existente nos compostos próximos.

• Conduta a longo prazo de estudos para determinar potenciais efeitos tóxicos, incluindo rins, fígado e disfunção reprodutiva ou endócrina.

• Determinar se é possível identificar biomarcadores capazes de prever a falência renal causada pela exposição a compostos tipo da melamina.




Baseado em:
Background Paper on Toxicology of Melamine and Its Analogues; R. Reimschuessel, Center for Veterinary Medicine, United States Food and Drug Administration, Laurel, MD, USA; D.G. Hattan and Y. Gu, Center for Food Safety and Applied Nutrition, United States Food and Drug Administration, College Park, MD, USA;WHO, Geneva,2009
Hau, Anthony Kai-ching; Kwan, Tze Hoi and Li, Philip Kam-tao (2009) Melamine Toxicity and the Kidney ; J Am Soc Nephrol 20: 245–250, 2009.

Recomendações e trabalhos futuros

Durante 2008 tornou-se previsível que a ingestão crónica de fórmulas infantis adulteradas com melamina levava à formação de cálculos renais no sistema urinário humano. Estes cálculos foram recentemente descritos como sendo constituídos por melamina e ácido úrico (Reimschuessel, 2008). Esta descoberta está em concordância com o que foi verificado em outros estudos com ratinhos realizados por Ogasawara et al. (1995). Será oportuno que os estudos sejam empreendidos para tentar avaliar possíveis tratamentos para os cálculos renais e da bexiga induzidos apenas pela melamina. Perceber a solubilidade destes cálculos presentes na urina com diferentes valores de pH e diferentes respostas ao uso de químicos usados no tratamento da nefropatia causada pelo ácido úrico, poderá ajudar os médicos a desenvolver novas estratégias para o tratamento.




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Background Paper on Toxicology of Melamine and Its Analogues; R. Reimschuessel, Center for Veterinary Medicine, United States Food and Drug Administration, Laurel, MD, USA; D.G. Hattan and Y. Gu, Center for Food Safety and Applied Nutrition, United States Food and Drug Administration, College Park, MD, USA;WHO, Geneva,2009
Hau, Anthony Kai-ching; Kwan, Tze Hoi and Li, Philip Kam-tao (2009) Melamine Toxicity and the Kidney ; J Am Soc Nephrol 20: 245–250, 2009.

Vigilância e Epidemiologia

Identificação de possíveis casos relacionados com o consumo de produtos contaminados com melamina produzidos na China – Vigilância.

Um caso é definido quando um bebé ou criança com cálculos renais ou outros problemas renais como anúria ou falência renal, consumiu fórmulas infantis em pó, produzidas na China, previamente a 6 de Agosto de 2008 e quando outras potenciais causas de cálculos renais tenham sido excluídas através de um diagnóstico diferencial.




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Background Paper on Toxicology of Melamine and Its Analogues; R. Reimschuessel, Center for Veterinary Medicine, United States Food and Drug Administration, Laurel, MD, USA; D.G. Hattan and Y. Gu, Center for Food Safety and Applied Nutrition, United States Food and Drug Administration, College Park, MD, USA;WHO, Geneva,2009
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Descrição clínica: Sinais e Sintomas observados em bebés afectados pela contaminação com melamina

• Choro inexplicável especialmente durante a micção, vómitos
• Hematúria micro e macroscópica
• Insuficiência renal obstrutiva aguda: oligúria ou anúria
• Descarga de cálculos durante a passagem de urina
• Hipertensão, edema, dor devido ao toque na área renal

Investigadores da Organização Mundial de Saúde relatam como possível sintoma adicional, uma subida de temperatura adicional, devido a infecção/bactericémia do tracto urinário, secundária à estase urinária resultante da obstrução.

É necessário ter em atenção a possível distribuição de produtos contaminados através de canais formais ou informais, dada a elevada quantidade de produtos envolvidos e as consequências serias que este evento pode ter na saúde pública.




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Background Paper on Toxicology of Melamine and Its Analogues; R. Reimschuessel, Center for Veterinary Medicine, United States Food and Drug Administration, Laurel, MD, USA; D.G. Hattan and Y. Gu, Center for Food Safety and Applied Nutrition, United States Food and Drug Administration, College Park, MD, USA;WHO, Geneva,2009
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Diagnóstico

Critérios chave:

• Ingestão prévia de fórmulas infantis lácteas contaminadas com melamina

• Existência de uma ou mais manifestações clínicas acima descritas

• Resultados dos testes laboratoriais: testes de rotina à urina com hematúria macro ou microscópica; bioquímica do sangue; testes à função renal e do fígado; taxas de cálcio/creatinina na urina (habitualmente normal); morfologia dos glóbulos vermelhos urinários mostrou uma morfologia normal (sem evidência de hematúria glomerular); teste à hormona paratiróide (habitualmente normal)

• Exame de imagem: de preferência ultra-som B ao sistema urinário. Se necessário, scan abdominal e urografia intravenosa (não é recomendado em caso de anúria ou falência renal).

• Exame ultra-sonográfico:

- Aspectos gerais: ampliação renal bilateral; aumento da eco no tecido sólido; espessura do parênquima normal. Se a obstrução se localizar no uréter, este dilata em redor do ponto de obstrução. Em alguns casos ocorre edema com formação de tecido gordo e mole à volta do uréter. Com o desenvolvimento da doença a pélvis renal e a parede do uréter poderão apresentar edema secundário. Muito raramente pode ocorrer ascites.

- Características dos cálculos: a maioria afecta o sistema colector e os ureteres em ambos os lados. Os cálculos uretrais encontram-se predominantemente ao nível da junção pelviuretral, na região onde o uréter atravessa a artéria ilíaca e na junção uréter-bexiga. Os cálculos agrupam-se e cobrem grandes áreas. A maioria é diferente dos cálculos de oxalato de cálcio. O tracto urinário é quase completamente obstruído pelos cálculos.




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Background Paper on Toxicology of Melamine and Its Analogues; R. Reimschuessel, Center for Veterinary Medicine, United States Food and Drug Administration, Laurel, MD, USA; D.G. Hattan and Y. Gu, Center for Food Safety and Applied Nutrition, United States Food and Drug Administration, College Park, MD, USA;WHO, Geneva,2009
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Diagnóstico diferencial

1. Diferenciação da hematuria: necessidade de excluir a hematuria glomerular.

2. Diferenciação dos cálculos: são normalmente radiolúcidos e apresentam imagem negativa no raio-X ao tracto urinário. Estas características permitem a distinção destes cálculos dos cálculos radiopacos de oxalato de cálcio e de fosfato de cálcio.

3. Diferenciação da falência renal aguda: para descartar a hipótese de falência renal e pré-renal.




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Background Paper on Toxicology of Melamine and Its Analogues; R. Reimschuessel, Center for Veterinary Medicine, United States Food and Drug Administration, Laurel, MD, USA; D.G. Hattan and Y. Gu, Center for Food Safety and Applied Nutrition, United States Food and Drug Administration, College Park, MD, USA;WHO, Geneva,2009
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Tratamento

1. Interrupção imediata de fórmulas infantis contaminadas com melamina.

2. Tratamento médico: perfusão e alcalinização da urina. Correcção da hidratação e do equilíbrio electrolítico e ácido-base. Monitorização atenta dos testes de rotina à urina, bioquímica do sangue, função renal, achados ultra-sonográficos (com particular atenção para a pélvis renal, expansão do uréter e para a alteração na forma e localização dos cálculos). Se os cálculos se apresentarem soltos e forem do tipo areia são muito susceptíveis de serem libertados através da urina.

3. Tratamento da falência renal aguda: a prioridade deve ser dada ao tratamento dos factores que coloquem a vida em risco tal como a hipercalémia. As medidas a tomar incluem a administração de bicarbonato de sódio e de insulina. Se possível, realizar precocemente diálise peritoneal e ao sangue. Medidas cirúrgicas podem ser tomadas para remover a obstrução, se necessário. Os cálculos podem ser removidos por diferentes métodos dentro dos quais intubação cistocópica retrogada dos ureteres, drenagem percutânea dos rins, remoção cirúrgica e remoção percutânea das pedras dos rins.




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Seguimento

Uma vez a obstrução urinária aliviada, a condição geral, a função renal e urinária poderão voltar ao normal e as crianças poderão ter alta do hospital.




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Conclusão

Com as melhores evidências relativas à exposição em humanos e estudos feitos em animais conclui-se relativamente à toxicidade da melamina:

o Elevadas doses de melamina resultarão em cálculos renais, cristalúria, falência renal aguda, tanto em animais como em humanos;

o A formação de cálculos está provavelmente relacionada com um menor peso corporal, uma maior dosagem de melamina e uma menor ingestão de líquidos;

o Estudos em animais mostram que os machos são mais afectados que as fêmeas;

o A toxicidade da melamina é agravada pela presença de outras impurezas relacionadas com a síntese de melamina, particularmente o ácido cianúrico;

o Danos nos túbulos renais com obstrução, devido à formação de cristais, e inflamação crónica podem ocorrer;

o A toxicidade pode não ser limitada à formação de cálculos nos estudos feitos em animais se a melamina estiver presente em elevadas concentrações ou em combinação com o acido cianúrico.




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Background Paper on Toxicology of Melamine and Its Analogues; R. Reimschuessel, Center for Veterinary Medicine, United States Food and Drug Administration, Laurel, MD, USA; D.G. Hattan and Y. Gu, Center for Food Safety and Applied Nutrition, United States Food and Drug Administration, College Park, MD, USA;WHO, Geneva,2009
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